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使用PDX克服后天性抵抗力之问题

2017-07-18

标靶治疗是一种成功的癌症疗法,能够用在各种不同的癌症,不但减少副作用,也能够延长全身化疗病患的壽命。

但是标靶药物治疗却会产生后天性抵抗力,通常是在第一次治疗之后形成。标靶药物产生的抗性总共分成三大类:

  1. 基因突变,无法与标靶药剂融合与运作
  2. 绕过标靶抑制,从另一个通路(抑制剂下游、平行路径)启动蛋白讯信号传送途径
  3. 额外的信号途径被启动,造成细胞存活下来

即使很困难,但为了更有效的使用标靶药剂,我们需要研发可以回避抗性的药物。

一种药物里面有很多的抵抗基因

就以上面第一点来说,在克服抗性的药物研发过程中,一项治疗有机会引发基因的改变,导致治疗处方需要改变。

其中一个例子就是有著KIT基因的胃肠道基质肿瘤(GIST)。GIST每年会影响美国4,000-5,000的人而且预测疾病的能力在治疗方法革新之前非常差劲。

研究发现,大约有80%的GIST病患的外显子有KIT突变,提高了KIT抑制剂的感应度,因此发明了甲磺酸伊马替尼(Gleevec™)来专门抑制KIT,提高病患对药物的反应以及生存率。

但是后天性抵抗力发生的速度非常快,大约有一半的病患在接受治疗的20个月内就会产生抗性。抗性与外显子13、14、17、18的单核苷酸KIT突变有著很大的关系,因为他们后天性的突变基因对第二和第三线药剂皆有不同的反应。举例来说,外显子17的次要突变对舒尼替尼就有抗性,而外显子13与14次要突变在试管实验中则是对舒尼替尼有反应。

临床前模型—抵抗基因型的发展

我们需要在药物研发,或是在抵抗基因型中找到最好的治疗组合。当我们对于伊马替尼这类药剂的抵抗基因有足够的了解时,临床前药物研却没有理想的模型,许多标靶药物都有这样子的问题。

传统的异种移殖没有办法复制出所有现有的基因突变或是已启动的路径,但若使用永生细胞源异种移殖则有机会从原始疾病或是抵抗机制中找出。

人源性肿瘤动物模型 (Patient-Derived Xenografts)—集成人类抵抗基因

PDX模型是一种在药物研发过程中克服后天性抵抗力最好的工具。从人类身上取出的肿瘤组织可以复制出病患本身的组织病理与基因组合,其中包含了临床样本中主要和次要的突变,以及其他基因与信号改变造成的抗性。

选择一个范围的病患所研发出的PDX模型能够找出临床的多样性,不但可以研发出抗药性模型,也能够对比那些对药剂还有反应的模型,或是病患治疗前/后的抗性之基因分析。

这些模型都可以用RNA定序来找出所有被改变的基因,以及它们的反应或抗性之关联。需克服抗性的新型药剂可以用临床相关的基因个別模型来做测试,或是用不同的模型观察整体反应来找出突变相关的原因。

当PDX模型能够精準预测病患对治疗的反应,药效数据能够让病患知道哪一种治疗方法或是组合是最适合他们的,也能引导临床实验的设计与分类。

临床前药物研发—研发个別抗性模型

后天性抵抗力研究中PDX的另以种使用方式是在临床前药物研发阶段制作您想要的抗性模型,找出能够对应您药物的基因,您便可以持续与循环测试标靶药物,观察抗性是如何产生的。

将您的模型以定序来观察新的突变和过度表达,帮助您找到后天性抵抗力的运作机制,透过测试药剂与组合来找出反应。由于PDX有著精準预估的能力,因此检测出的机制和结果将能够呈现临床研究时会有的数据。

希望此篇部落格能够传达PDX可以无视抗性的讯息传达给正在研究标靶药物的人。

Topics: Oncology