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模拟肿瘤微环境与异质性能够加强临床前反应

2017-07-20

模拟肿瘤微环境一直都是专家们在临床前实验时碰到的难题,最困难的是肿瘤繁杂的种类与变异性所引起的不同分支,造成每一种恶性肿瘤的演化有所不同。

癌症恶化的关键原因在于肿瘤的变异性。肿瘤会因为治疗方法而有逐渐受到改变,导致疗法失效。因此,我们需要更仔细的研究和理解肿瘤因疗法而变异的原因,才能够找到最适合的解决方法。

模型是否能够模拟出变异性?

我们需要找出癌症每个阶段的不同,而人源性肿瘤动物模型(Patient-derived Xenograft, PDX)就能找出前述两项问题。PDX模型能够保留住基因体完整性与变异性,以及準确的预测肿瘤敏感度和抗性,因此也是为什么PDX模型的使用开始普及化。近期有越来越多的文章(包含Gao、Malaney与其他研究员共同的研究)都包含了回顾性分析、利用共同临床研究、以及个人化医疗。

虽然PDX模型在研究变异性上有很好的成果,但是还是缺乏肿瘤微环境,因为这些肿瘤是生长于皮下,无法与免疫系统联结。即使血液供应、血管形成、缺氧情形、细胞凋亡皆会与其他生物途径一起发生,但病患的肿瘤能够自给自足,使肿瘤持续产生变化。因此我们对于肿瘤致癌的因素与突变性还有许与多需要了解的地方。

非转化细胞与肿瘤共同演化会帮助肿瘤成长、转移、以及抵抗。而基质的互相作用与免疫微环境都是癌症成长的要素,而在临床前模型中复制出这些受到治疗方法而被影响的因素是我们首要的目标。因此,我们可以推测肿瘤变异性与微环境是息息相关的。

随着肿瘤免疫不断的成长,我们需要更深入的了解和评估标靶、疗法、以及联合治疗。这是一个巨大的挑战因为临床实验没办法一次将前述需求全部展现出来,而现实中能够找出答案的模型却是很有限的。另一方面,临床前模型则是有很多的限制,所以我们要找到最主要的问题,以便找出最适合的模型。

为了制作出肿瘤微环境,我们就必须提供相关的临床前模型才能够完成这样的任务。

原位同基因

同基因模型从很久以前就大量的使用,因此研究员就将皮下部位模型换成了原位模型。这些模型能够提供基质更好的互相作用,也能让研究员了解免疫系统在相关的微环境内会有的反应。

尸体检验

虽然PDX模型概括的范围很广,能够模拟已接受药物治疗的病患和未使用过药物病患,但模型资料库需要不断的更新,才能够减少疾病阶段的异变和突变所带来的困扰。

其中一种方式是透过尸体检验,使用有病患复发组织的PDX模型帮助研究员找出肿瘤后期的状况和抵抗。这种方式可以更精準的表达出疾病后期所产生的异变性。

3D TGA (甲状腺球蛋白抗体)

另一种可以重现微环境的离体系统就是3D TGA 测定。这项测定会出现是因为2D培养无法反应出如缺氧级数、氧气压力、pH值、以及葡萄糖级数等数据。而2D测定都是在塑胶培养皿上完成,与真实的病患相较起来会显得不自然,因此3D培养可以弥补这些的不足。

如果细胞是放置于适当的环境与架构,并产生适当的互相作用,就能更精準模拟人类的反应。细胞是有记忆的,因此当它们再次被放置于适当的环境时,它们会重复上次记忆中运作的方式,提升研究的预测能力。随着定测不断的进步,更多人类元素的加入会使复杂度与关联性上升。

了解互相作用,帮助发展肿瘤研究

当我们有了对肿瘤微环境、变异性、以及抵抗性更深层的了解后,将会有更多问题出现需要解答,并将加入到我们现有的临床前肿瘤资料库中。

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