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肿瘤坏死因子超家族的受体与配体

2017-08-10

肿瘤坏死因子超家族:药物研发中的重点

肿瘤坏死因子超家族蛋白的成员是先天/适应性免疫细胞互相协调的关键,这些蛋白扮演了免疫细胞生命周期的重要角色,例如区分、启动、抑制、甚至凋亡。这代表着许多这个家族的成员都可以成为肿瘤免疫的标靶,我们将分析这些配体与受体所扮演的角色。

这个超家族已经证明能够帮助像是专门对付肿瘤坏死因子-α的抗炎症药物研发,例如Remicade®、Simponi®、Humira® (肿瘤坏死因子-α抗体)、Cimzia®(聚乙二醇化Fab)、以及Enbrel®(肿瘤坏死因子受体2/Fc融合蛋白)都是在各疾病里成功的药物。肿瘤坏死因子标靶药剂包含了Benlysta®(BAFF抗体)与Prolia®/Xgeva®(RANKL抗体)

肿瘤坏死因子超家族的基础:膜结合配体与三种受体

有些配体可做为可溶性物质的信号,但因为配体是典型的膜结合,所以也能够自己组成非共价键三聚体。且发现膜结合复合体是细胞与细胞之间互动的重要关键。

这个家族里面的受体可以依据他们的信号机制分成三个类別:

  • 第一组将会通过专门感应细胞凋亡的凋亡区段
  • 第二组会通过肿瘤坏死因子受体,并依照受体/配体与肿瘤坏死因子的交互反应来起动下游的NF-κB、 JNK、 Erk、 Akt。由此可见,这一组的信号是非常复杂的
  • 第三组则没有办法发出足够的信号当作诱饵受体

观察解果发现其中一个诱饵受体(Dcr3)是在肺癌与结肠癌之中被放大,让这些癌细胞能够躲过配体所诱发的细胞凋亡

多功能且包含集成炎症疾病与免疫反应

当这个配体与受体所组成的大家族能够影响许多的生物程序,包含骨骼与皮肤成长,这些蛋白是被认定能够帮助集成炎症疾病与免疫反应的。就如上述已通过认证的标靶药物所证明的,炎症和自身免疫则是这些分子的关键。

若需要启动很多的T细胞,那细胞必须收到共刺激信号后,才能透过抗原和T细胞受体来辨別它的标靶。共刺激信号是透过肿瘤坏死因子配体与受体的互相反应而产生的。

免疫反应须要多项互相作用来产生

当然,免疫反应中与许多细胞都有关系,例如T细胞、B细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、上皮组织的薄壁细胞和基质细胞、以及成纤维细胞或是内皮细胞。配体通常是透过细胞表面来结合,提高了整体的复杂度。

两个以上的细胞互动之后可以将肿瘤坏死因子超家族成员与配体和受体结合,开启或是抑制配对后的成员。会如此复杂是因为有非常多种类的细胞在不同的配体与受体中产生互相作用进而变成所有东西参杂在一起。

家族成员有望成为肿瘤免疫的关键

将复杂度放置一旁,认识更多有关于这些蛋白的资讯能够提供更专注於找出受体相关的信号,而目标是帮T细胞提供外源性的共刺激信号。

我们将会持续更新这个系列来探讨这个超家族里的个別成员,如CD137、OX40、以及GITR是如何在肿瘤免疫这个领域表现的。

Topics: Oncology