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免疫肿瘤研究之基因改造小鼠模型 (Genetically Engineered Mouse Models, GEMM)

2017-08-15

因为肿瘤免疫研究的需求不断成长,免疫活性模型的使用率也不断升高。这些模型包含了同源模型以及基因改造小鼠模型

显性癌基因或是肿瘤抑制基因造成的肿瘤成长

GEMM 最早是在 80 年代所培养出的技术,也担任了免疫疗法评估中重要的一角。

第一个基因移转小鼠的研发是在发现复制基因可以完整带入老鼠基因繁衍后。最初显性癌基因是透过GEMM来表达,但却形成了自发性肿瘤。第一个基因移转小鼠被命名为肿瘤鼠,能够表现出乳腺特异性启动子控制的特定V-HRas癌基因。

时间快转到 90 年代初期,基因剔除的技术已经成熟,成功制作出 GEMM,但因为缺乏肿瘤抑制基因而造成肿瘤成长。

这些年来,GEMM 提供了许多癌症研究与转译肿瘤的知识,这篇部落格将探讨 GEMM 最主要的优点和缺点,以及免疫肿瘤模型的使用方法。

自发性肿瘤仿真出人类首要的肿瘤成长

GEMM 免疫治疗评估中最常用的功能是这类老鼠有完整的免疫活性与健全的老鼠基质。另一个有用的功能是肿瘤成长的方式,是自发性而非植入老鼠体内的。

这代表着肿瘤成长的方式是将会与人类的肿瘤成长方式相似,同时也拥有类似免疫抑制与躲避免疫系统的监控。因此GEMM可以用来测试癌症发展的完整性以及评估刺激哪个部份的免疫系统可以得到最好的结果。

大量的模型汇集涵盖许多的适应症

因为多年的研究成果,使 GEMM 成为一种能够涵盖许多的适应症,相较之下,较新的人源小鼠模型就没有办法。现今大量的GEMM汇集能够涵盖的适应症包含了:肺部、前列腺、乳房、结肠、胰脏。而同源模型虽说也有大量的汇集,但却只能显像出一定数量的细胞系。

适合生物机制研究

GEMM 的主要使用是在观察肿瘤成长以及使用的限制。肿瘤的自发性使得模型成为理想的生物机制研究对象,但却没办法完整评估效能。每一只老鼠的肿瘤成长速度都不同,没办法达到100%的外显率,肿瘤成长的潜伏期也有可能特别长。

效能研究既复杂又昂贵

GEMM 的效能测试非常复杂,每只老鼠能够使用的时间都不一样,因此在预测治疗时数方面会变得困难。一整群的老鼠需要花很长时间繁殖和研究,因此造成了复杂又昂贵的问题。相较之下同源模型就没有这样的问题。

但也不是所有的模型都有这样的问题,有些还是能够提供有效的效能测试。MMTV-PyVT老鼠则有:

  • 高外显子
  • 只有五周的潜伏期

这都能让模型在操作上变得简单。这些模型能够显现80~90%转移到肺部的情况,让他在临床研究阶段变的非常实用。

只能用在类似老鼠的生物来评估

另一样 GEMM 的缺点就是老鼠终究不是人类,也代表着一些人类限定的免疫疗法将没办法在 GEMM 上做测试,除非有老鼠的直系同源能够被拿来利用。老鼠的生物学与人类大不相同,尤其在免疫疗法方面有许多不同之处。若要测试人类相关的药物就必须用人源化模型才可以。

希望这篇文章能够提供一个简单的介绍与为什么应该 (或者不应该) 使用 GEMM 来帮助你的模型。 更多阅读请参考:

  1. 肿瘤免疫的解说,包含 GEMM 与次世代模型的发展:Li et al Experimental animal modeling for immuno-oncology.
  2. 使用 GEMM 在肿瘤研究:Kersten et al Genetically engineered mouse models in oncology research and cancer medicine

Topics: Oncology