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OX40 激动剂 :加强癌症免疫疗法

2017-08-29

根据我们近期关于肿瘤坏死因子超家族配体与受体的文章内容,这次我们将更深入的探讨特定的家族成员对于肿瘤免疫的重要性。 第一个要介绍的就是OX40受体与其搭配的OX40配体(OX40L)。

T 细胞重要的标靶共同刺激功能

OX40 是 T 细胞共同刺激因子的第一线,免疫刺激因素的作用就是提供增殖与扩增 CD8 杀手 T 细胞和 CD4 辅助 T 细胞。

当免疫检查点疗法属于「放开煞车」,共同刺激因素则属于「踩下油门」,两种机制都需要一个强大的免疫系统反应。

肿瘤坏死因子超家族之受体与配体特性

OX40 ,也就是 CD134 、 ACT45 、 TNFRSF4 ,都是 50kD 第一型跨膜糖蛋白。 OX40的外N端部分则是191个氨基酸, 包含了三个完整的以及一个稍短的半胱氨酸区域来呈现肿瘤坏死因子超家族,而细胞内区域则包含了36个氨基酸。

OX40L 例如 gp34 、 CD252 、和 TNFRF4 是属于 34kD 第二型跨膜糖蛋白,通常用三聚体与同源肿瘤坏死因子的方式来表达。 因此,他的架构上是与其他肿瘤坏死因子超家族的分子相似的。

OX40 和 OX40L 基因群与其他家族成员

OX40 的基因会在人类的 1 号染色体 (鼠类4号染色体) 与其他肿瘤坏死因子超家族成员的分子聚集,其中包含了 TNFR2 、 4-1BB 、 HVEM、 CD30 、 GITR 、以及 DR3 。 OX40L基因则是在人类与鼠类的一号染色体上与FasL和GITRL 聚集。

OX40 配体结合调整了 T 细胞的启动机能与效能

OX40 受体主要是透过 CD8+T 细胞、 NK 细胞、 NKT 细胞、或是中性粒细胞来表达,而 OX40L 是透过树状细胞、 B 细胞、巨噬细胞、以及炎症部位来表达。

OX40 是一种无法透过初始 T 细胞来表达的共同刺激受体,因此他主要的功能是担任次要共同刺激免疫检查点分子。 OX40L也无法透过抗原来替代细胞,但被启动后就能够看到它的功能。

将 OX40 结合其本身的配体能够调整 T 细胞的启动机制与效能。

在临床前研究靶向 OX40: 提升肿瘤生活率与免疫记忆反应

临床前研究已经展现出抗 OX40 mAbs 与 OX40L-Fc 融合蛋白可以增加抗癌免疫与提升肿瘤存活率。 OX40的抗癌免疫力需要CD8与CD4之T细胞扩展,因为已经有一部份的实验鼠证实了免疫细胞是有记忆并能够对抗相同肿瘤。

人类调控 T 细胞效果 — 细胞消耗与增殖

临床前研究展现了 OX40 激动剂也许能够透过消耗 FoxP3+ 调节 T 细胞发挥抗癌活性,表现出大量的 OX40 。

在老鼠中, OX40 是以组成的方式表达在调制 T 细胞,有别于人类,老鼠的外围调制 T 细胞是很低的,但在人类的调制 T 细胞上 OX40 是很高的。

但是,其他调制 T 细胞有扩张的,表示了抗 OX40 可以将调制 T 细胞推至任何方向,而方向取决于刺激剂的含有物与细胞因子环境。

持续在临床实验和联合治疗中使用

近期单药治疗研究 [NCT1644968] 使用 OX40 激动剂 (9B12,老鼠单克隆抗OX40抗体) 在转移性肿瘤病患上。 研究结果是正面的,展现出化合物强大的生物活性,即使并没有任何抗癌反应。 三十位病患里有十二位展现出至少治疗了一项转移性病变,而药剂的的副作用并不大。

为了要增加抗 OX40 的效果,目前正有许多对不同的联合疗法的研究。

目前 OX40 的机动性单克隆抗体 (MOXR0916、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6469 、以及MEDI6383)正在接受评估,在临床第一阶段与第二阶段以单药治疗或联合治疗,并使用免疫调节剂来观察:

  • Durvalumab (anti-PD-L1 antibody) [NCT02221960 ]
  • Tremelimumab (anti-CLTA-4 antibody)/rituximab (anti-CD20 antibody) [NCT02205333]
  • utomilumab (anti-CD137 antibody) [NCT02315066 ]
  • atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)/bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) [NCT02410512 ] (8).

OX40 联合治疗加强免疫疗法功效

OX40 共同刺激激动性抗体使用于其他抗癌的需求,例如免疫疗法,有着光明的前途,帮助抑制肿瘤微环境与其他的癌症疗法。

延伸阅读:

  1. Linch SN et al. OX40 Agonists and Combination Immunotherapy: Putting the Pedal to the Metal. Front Oncol. 2015;5: 34.
  2. Jensen SM et al. Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Semin Oncol. 2010;37(5): 524-32.
  3. Gough MJ et al. Adjuvant therapy with agonistic antibodies to CD134 (OX40) increases local control after surgical or radiation therapy ofcancer in mice. J Immunother. 2010;33(8): 798-809.
  4. Song A et al. Cooperation between CD4 and CD8 T cells for anti-tumor activity is enhanced by OX40 signals. Eur J Immunol. 2007;37(5): 1224-32.
  5. Ruby CE et al. Cutting Edge: OX40 agonists can drive regulatory T cell expansion if the cytokine milieu is right. J Immunol. 2009;183(8): 4853-7.
  6. Xiao X et al. New insights on OX40 in the control of T cell immunity and immune tolerance in vivo. J Immunol. 2012;188(2): 892-901.
  7. Curti BD et al. OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients. Cancer Res. 2013;73(24): 7189-7198.
  8. Aspeslagh S et al. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Eur J Cancer. 2016;52: 50-66.

Topics: Oncology