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人源性肿瘤动物模型如何加速药物初期研发(Patient Derived Tumor Grafts, PDX)

2017-08-3

癌症研究与其药物研发从化学治疗,一直到近年的精準医疗,技术不断的在进步。

已经有许多的基因突变和融合标靶药物通过许可或是处於研发阶段,但是这些标靶药物通常因为后续突变而造成后天性的抵抗。举例来说,胃肠道基质肿瘤因为KIT突变,所以对伊马替尼有高度的敏感性。可是,伊马替尼的治疗却会快速造成后天性抵抗,这也代表着新型药剂需要想办法克服这类的问题。

新型标靶药物研发的困境—缺乏初期细胞株与模型

新型标靶药物研发最大的困难是在临床前复制基因型抵抗以及临床的大规模突变模式。一个完整的药物研发计画若能有细胞株、初期传统异种移殖、有著个人突变基因的人源性肿瘤动物模型都是对药物研发计画的帮助。

PDX能够模拟病患疾病,若数据收集够多的话便有机会找到晚期体内研究所需要的模型。但还缺乏能对应初期试管细胞培养系统。永生细胞株与其相关的异种移殖模型没办法一直提供同一范围内的基因,或是和原疾病已经出现差异,最后都会造成研究的困难。

PDX 是提供初期药物研发最佳的来源

克服这个问题的方法就是回到试管以及初期体内实验。细胞株可以从PDX中保留住组织病理特征与病患原始肿瘤的基因组合,在细胞筛检时找出任何稀有的融合或突变,以及肿瘤细胞体标靶治疗的反应和生化讯息。

这些细胞株是用PDX肿瘤小鼠的基质细胞耗尽来培养癌细胞,并保留初期路径(<10)以避免变的与原疾病不同。前述可以透过高通量筛选来评估标靶药物在体内研究前的效果。细胞株适合3D培养,也能模拟肿瘤的原生位置。

传统的细胞株异种移殖通常包含化合物筛检与药效/药物动学分析,通常会在完成体内研究后使用。PDX取出的细胞株可以被视为常用的异种移殖模型,并能够提供初期药物研发重要的基因资讯。

细胞株与异种移殖模型平台

当一个药剂越接近临床研究,则需要更多的预测数据。原始的PDX模型可以在重新使用,提供重要的数据来表达病患对研究设计的反应。

细胞株与异种移殖平台的使用是药物研发的关键,但通常缺少试管实验和预测临床药效之间的链接。

Topics: Oncology