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第一個穩定、能夠在同系列中移植的M5 急性骨隨性白血病PDX模型

2017-10-3

過去在研發穩定的血癌人源性腫瘤動物模型皆有困難,市面上有的模型都屬於精簡與無法透過路徑移植的模型。因此每項研究只有一次的機會來找到反應的總量,並不適用於藥效的研究。

近期的研究找出了第一個穩定且能夠在同系列中移植的M5急性骨隨性白血病PDX小鼠,可以用來觀察抗白血病藥物活性中不同的反應,當然也包含了化療以及新型的標靶藥物。

確診為M5急性骨隨性白血病病患並有各項症狀

這項研究是用M5急性骨隨性疾病亞型病患為基底,調查人源性腫瘤的發展情形。病患骨髓細胞診斷為陽性典型白血病指標CD45、CD33、CD123、以及CD13,或是陰性非白血病指標CD19與CD3。排列/突變分析也同時確認了急性骨隨性白血病常出現的症狀,其中包含異質性的FLT3-TID,以及IDH2-R140QDNMT3A-R882H、與NPM1

從樣本中分出來的單核細胞被植入到五個受過照射的NOD/SCID小鼠,每周持續觀察白血病細胞(CD45+),並在典型的急性骨隨性白血病的五個月潛伏期後出現。

研發穩定且可移植的人源性腫瘤動物模型,重現病患疾病症狀

P0模型的白血病細胞能夠因為同系關係而100%傳遞,並在重新移植的情況下有著100%的生存率,成功製作出強大且穩定的急性骨隨白血病模型。

人源性腫瘤動物模型的流式細胞儀分析出病患的疾病指標((CD45+、CD33+、CD13+、CD123+、CD38+、CD19–、CD34–、HLA-DR–)以及基因型分型的IDH2 R140Q突變、FLT3-ITD、DNMT3A R882H、與NPM1。

這些研究的結果證實了急性骨隨性白血病在表型與基因型小鼠的穩定性,也是第一個提供FLT3-ITD與IDH2突變的急性骨隨性白血病模型。

模型發展強大,歸功於GM-CSF與IL-3的自體分泌機制

GM-CSF與IL-3是骨髓系統細胞成長和分裂中主要的兩種細胞因子,同時也是特定急性骨隨性白血病細胞成長的關鍵。鼠類GM-CSF與IL-3無法辨認對應人類的受體,因此無法幫助人源性腫瘤動物模型的成長。

高含量的人源GM-CSF與IL-3皆在人源性腫瘤動物模型移植後的老鼠血液中。而這些則是由白血病細胞產生,也代表著自體分泌機制對於模型成長有很大的影響。

化療與標靶治療效果研究

穩定的人源性腫瘤動物模型能夠提供一個完美地幫助藥效測試研究,並與現有的標準治療來比較未來可能的標靶急性骨隨性白血病療法,目標是提供以下藥物在臨床實驗中有效的信息:

急性骨髓性白血病的治療方法停滯了好幾年,只有在今年因為通過標靶FLT3突變和IDH2突變的藥劑稍有進展。急性骨隨性白血病也需要其他像是AC220的標靶藥劑來加入治療方法。

目前標準照護流程促使了暫時性緩解外周血液

AraC的治療一開始效果還不錯,治療用的模型差一點就完全抑制外周血中的白血病與其他少範圍的器官,疾病症狀減少,以及延長生命。

但是,療法最後被迫終止,因為外周血會在數日內不斷的復發,包括臨床症狀甚至生存率。也有持續性提供藥物做測試,雖然能夠緩解疾病但最後還是不能夠阻止死亡發生。

FLT3 標靶藥劑有機會成為解藥

相較之下,AC220的治療有著更好的結果。這個藥劑能夠完全緩解與抑制外周血的白血病,也能夠抑制骨頭與脾臟至治療後130天。這代表著減少了症狀以及壽命的延長。

在給予高劑量的治療下,疾病症狀也沒有復發,並沒有發生任何臨床症狀直到研究末期。白血病沒有在器官以及大體病理解剖中發現,有望成為新解藥。

急性骨隨性白血病療法研究之經驗證的AC220與AML人源性腫瘤動物模型

這項研究解析了前導性化學治療的限制,在M5 FLT3-ITD的人源性腫瘤動物模型中只有暫時性/不完全的緩解急性骨隨性白血病。這個疾病復發在某種程度上反應出了臨床研究會發生的情況,也是為什麼我們需要找到新的治療方法。

這項研究也證明了FLT3-ITD在這模型中維持急性骨隨性白血病的重要性,扮演著促使癌基因的角色,以及未來AC220也有機會成為這類型突變的治療方法。

Topics: Oncology