部落格

blog.png

我該在何時使用細胞系來源異體移殖模型?

2017-05-23

隨著新型的異種移殖模型誕生,研究人員使用新型模型(例如人源化腫瘤異種移殖模型)的使用率也不斷的上升。我們最常見的問題就是該如何選擇對的模型應用在體內研究以及該如何在細胞系來源異體移植模型與人源化腫瘤異種移殖模型中作抉擇。

為了幫助各位找尋答案,這篇文章將會探討傳統異種移殖的過去以及該在何時將它們加入到臨床前研究中。

異種移殖模型的輝煌歷史

半個世紀以來,“細胞系來源”異體移植模型常常在癌症藥物研發和研究中被使用,甚至有些最早的癌症研究模型已經是可移植鼠類同基因同種異體移植了 (1)。因此,異種與同基因癌症模型也在藥物研發的歷史當中深根許久,並從研究中找到基本的癌症生物學概念像是 “消滅部分細胞”和癌症細胞 “幹性”。

細胞系來源異種移殖的背景與其重要的功用

傳統的異種移殖模型的基本概念是從利用細胞來源開始培養,因為這是一個在初期體內藥物研發階段提供協助的最佳工具。利用細胞培養技術,研究員可以從廣大的小分子化合物中篩選出細胞活性銷毀,因此若能深入的了解癌症細胞系排列分子組合便能夠促進藥物研發向正確的方向邁進。

所以,我們能夠選擇擁有特定分子改變的細胞膜型,藥物化學家也能夠設計符合的分子來對應這些細胞模型。近期哈佛大學與麻省理工學院的布洛德研究所的研究指出,許多細胞系現在都能夠在小分子抗癌藥物篩選多工化,並提供更高的通量和在同樣的篩選範圍內做評估 (2)。

細胞系來源異種移殖能夠得知實驗發展資訊

傳統的異種移殖的另外一下功能是能夠將在篩選階段和試管實驗的特性用於下一階段的藥物研發實驗,也就是藥理學。因此,若在試管實驗時發現的活性,便能以宿主認定因素來評估體內實驗的結果,例如 “吸收、分布、代謝、排泄” (ADME)與 “藥物動力學”。

也就是說,以一個細胞系為基底的試管實驗計畫顯示特定成分是有效的時候,體內實驗的細胞系來源異種移殖計畫則可以讓我們評估需要多少劑量的成分可以使實驗奏效。由於劑量、藥物吸收的劑量、以及活性的關係複雜,也可以稱作為藥物動力/動能學之關係,因此透過異種移殖模型來得知未來毒理學研究和第一階段臨床實驗設計是非常重要的。

異種移殖模型藥物研發計畫補充說明

即使傳統的異種移殖能夠為早期藥物研發階段提供上述的幫助,這類型的技術還是有所缺陷。尤其是適應組織培養的方式改變了他們的性質。

當在細胞培養在塑料容器裡後,由於澤汰壓力而造成這些複製的細胞往無法預期的方向成長,最後則無法再代表最原始的標本,進而細胞系從原本的疾病轉變了。所以,當實驗進入到比較後期的階段,且極需預測精準的體內實驗數據,人源化腫瘤異種移殖模型則能取代,甚至比起細胞系來源腫瘤移植更能達到完整複製病人的腫瘤數據。

因此,一起使用細胞系來源異種移殖和人源化腫瘤異種移殖兩種摸型可以互相彌補不足,並從最初期的研究到臨床實驗準皆能完整協助體內藥物研發計畫,使有潛力拯救癌症的藥物能夠獲得最好的發展計劃。

  1. 使我們了解鼠乳腺癌腫瘤的歷史 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3098677/) 且整合了我們不斷成長的病毒學與免疫學的知識。
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26928769