部落格

blog.png

使用PDX克服後天性抵抗力之問題

2017-07-18

標靶治療是一種成功的癌症療法,能夠用在各種不同的癌症,不但減少副作用,也能夠延長全身化療病患的壽命。

但是標靶藥物治療卻會產生後天性抵抗力,通常是在第一次治療之後形成。標靶藥物產生的抗性總共分成三大類:

  1. 基因突變,無法與標靶藥劑融合與運作
  2. 繞過標靶抑制,從另一個通路(抑制劑下游、平行路徑)啟動蛋白訊信號傳送途徑
  3. 額外的信號途徑被啟動,造成細胞存活下來

即使很困難,但為了更有效的使用標靶藥劑,我們需要研發可以迴避抗性的藥物。

一種藥物裡面有很多的抵抗基因

就以上面第一點來說,在克服抗性的藥物研發過程中,一項治療有機會引發基因的改變,導致治療處方需要改變。

其中一個例子就是有著KIT基因的胃腸道基質腫瘤(GIST)。GIST每年會影響美國4,000-5,000的人而且預測疾病的能力在治療方法革新之前非常差勁。

研究發現,大約有80%的GIST病患的外顯子有KIT突變,提高了KIT抑制劑的感應度,因此發明了甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)來專門抑制KIT,提高病患對藥物的反應以及生存率。

但是後天性抵抗力發生的速度非常快,大約有一半的病患在接受治療的20個月內就會產生抗性。抗性與外顯子13、14、17、18的單核苷酸KIT突變有著很大的關係,因為他們後天性的突變基因對第二和第三線藥劑皆有不同的反應。舉例來說,外顯子17的次要突變對舒尼替尼就有抗性,而外顯子13與14次要突變在試管實驗中則是對舒尼替尼有反應。

臨床前模型—抵抗基因型的發展

我們需要在藥物研發,或是在抵抗基因型中找到最好的治療組合。當我們對於伊馬替尼這類藥劑的抵抗基因有足夠的了解時,臨床前藥物研卻沒有理想的模型,許多標靶藥物都有這樣子的問題。

傳統的異種移殖沒有辦法複製出所有現有的基因突變或是已啟動的路徑,但若使用永生細胞源異種移殖則有機會從原始疾病或是抵抗機制中找出。

人源性腫瘤動物模型 (Patient-Derived Xenografts)—整合人類抵抗基因

PDX模型是一種在藥物研發過程中克服後天性抵抗力最好的工具。從人類身上取出的腫瘤組織可以複製出病患本身的組織病理與基因組合,其中包含了臨床樣本中主要和次要的突變,以及其他基因與信號改變造成的抗性。

選擇一個範圍的病患所研發出的PDX模型能夠找出臨床的多樣性,不但可以研發出抗藥性模型,也能夠對比那些對藥劑還有反應的模型,或是病患治療前/後的抗性之基因分析。

這些模型都可以用RNA定序來找出所有被改變的基因,以及它們的反應或抗性之關聯。需克服抗性的新型藥劑可以用臨床相關的基因個別模型來做測試,或是用不同的模型觀察整體反應來找出突變相關的原因。

當PDX模型能夠精準預測病患對治療的反應,藥效數據能夠讓病患知道哪一種治療方法或是組合是最適合他們的,也能引導臨床實驗的設計與分類。

臨床前藥物研發—研發個別抗性模型

後天性抵抗力研究中PDX的另以種使用方式是在臨床前藥物研發階段製作您想要的抗性模型,找出能夠對應您藥物的基因,您便可以持續與循環測試標靶藥物,觀察抗性是如何產生的。

將您的模型以定序來觀察新的突變和過度表達,幫助您找到後天性抵抗力的運作機制,透過測試藥劑與組合來找出反應。由於PDX有著精準預估的能力,因此檢測出的機制和結果將能夠呈現臨床研究時會有的數據。

希望此篇部落格能夠傳達PDX可以無視抗性的訊息傳達給正在研究標靶藥物的人。

Topics: Oncology