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模擬腫瘤微環境與異質性能夠加強臨床前反應

2017-07-20

模擬腫瘤微環境一直都是專家們在臨床前實驗時碰到的難題,最困難的是腫瘤繁雜的種類與變異性所引起的不同分支,造成每一種惡性腫瘤的演化有所不同。

癌症惡化的關鍵原因在於腫瘤的變異性。腫瘤會因為治療方法而有逐漸受到改變,導致療法失效。因此,我們需要更仔細的研究和理解腫瘤因療法而變異的原因,才能夠找到最適合的解決方法。

模型是否能夠模擬出變異性?

我們需要找出癌症每個階段的不同,而人源性腫瘤動物模型(Patient-derived Xenograft, PDX)就能找出前述兩項問題。PDX模型能夠保留住基因體完整性與變異性,以及準確的預測腫瘤敏感度和抗性,因此也是為什麼PDX模型的使用開始普及化。近期有越來越多的文章(包含Gao、Malaney與其他研究員共同的研究)都包含了回顧性分析、利用共同臨床研究、以及個人化醫療。

雖然PDX模型在研究變異性上有很好的成果,但是還是缺乏腫瘤微環境,因為這些腫瘤是生長於皮下,無法與免疫系統聯結。即使血液供應、血管形成、缺氧情形、細胞凋亡皆會與其他生物途徑一起發生,但病患的腫瘤能夠自給自足,使腫瘤持續產生變化。因此我們對於腫瘤致癌的因素與突變性還有許與多需要了解的地方。

非轉化細胞與腫瘤共同演化會幫助腫瘤成長、轉移、以及抵抗。而基質的互相作用與免疫微環境都是癌症成長的要素,而在臨床前模型中複製出這些受到治療方法而被影響的因素是我們首要的目標。因此,我們可以推測腫瘤變異性與微環境是息息相關的。

隨著腫瘤免疫不斷的成長,我們需要更深入的了解和評估標靶、療法、以及聯合治療。這是一個巨大的挑戰因為臨床實驗沒辦法一次將前述需求全部展現出來,而現實中能夠找出答案的模型卻是很有限的。另一方面,臨床前模型則是有很多的限制,所以我們要找到最主要的問題,以便找出最適合的模型。

為了製作出腫瘤微環境,我們就必須提供相關的臨床前模型才能夠完成這樣的任務。

原位同基因

同基因模型從很久以前就大量的使用,因此研究員就將皮下部位模型換成了原位模型。這些模型能夠提供基質更好的互相作用,也能讓研究員了解免疫系統在相關的微環境內會有的反應。

屍體檢驗

雖然PDX模型概括的範圍很廣,能夠模擬已接受藥物治療的病患和未使用過藥物病患,但模型資料庫需要不斷的更新,才能夠減少疾病階段的異變和突變所帶來的困擾。

其中一種方式是透過屍體檢驗,使用有病患復發組織的PDX模型幫助研究員找出腫瘤後期的狀況和抵抗。這種方式可以更精準的表達出疾病後期所產生的異變性。

3D TGA (甲狀腺球蛋白抗體)

另一種可以重現微環境的離體系統就是3D TGA 測定。這項測定會出現是因為2D培養無法反應出如缺氧級數、氧氣壓力、pH值、以及葡萄糖級數等數據。而2D測定都是在塑膠培養皿上完成,與真實的病患相較起來會顯得不自然,因此3D培養可以彌補這些的不足。

如果細胞是放置於適當的環境與架構,並產生適當的互相作用,就能更精準模擬人類的反應。細胞是有記憶的,因此當它們再次被放置於適當的環境時,它們會重複上次記憶中運作的方式,提升研究的預測能力。隨著定測不斷的進步,更多人類元素的加入會使複雜度與關聯性上升。

了解互相作用,幫助發展腫瘤研究

當我們有了對腫瘤微環境、變異性、以及抵抗性更深層的了解後,將會有更多問題出現需要解答,並將加入到我們現有的臨床前腫瘤資料庫中。

Topics: Oncology