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腫瘤壞死因子超家族的受體與配體

2017-08-10

腫瘤壞死因子超家族:藥物研發中的重點

腫瘤壞死因子超家族蛋白的成員是先天/適應性免疫細胞互相協調的關鍵,這些蛋白扮演了免疫細胞生命週期的重要角色,例如區分、啟動、抑制、甚至凋亡。這代表著許多這個家族的成員都可以成為腫瘤免疫的標靶,我們將分析這些配體與受體所扮演的角色。

這個超家族已經證明能夠幫助像是專門對付腫瘤壞死因子-α的抗炎症藥物研發,例如Remicade®、Simponi®、Humira® (腫瘤壞死因子-α抗體)、Cimzia®(聚乙二醇化Fab)、以及Enbrel®(腫瘤壞死因子受體2/Fc融合蛋白)都是在各疾病裡成功的藥物。腫瘤壞死因子標靶藥劑包含了Benlysta®(BAFF抗體)與Prolia®/Xgeva®(RANKL抗體)

腫瘤壞死因子超家族的基礎:膜結合配體與三種受體

有些配體可做為可溶性物質的信號,但因為配體是典型的膜結合,所以也能夠自己組成非共價鍵三聚體。且發現膜結合複合體是細胞與細胞之間互動的重要關鍵。

這個家族裡面的受體可以依據他們的信號機制分成三個類別:

  • 第一組將會通過專門感應細胞凋亡的凋亡區段
  • 第二組會通過腫瘤壞死因子受體,並依照受體/配體與腫瘤壞死因子的交互反應來起動下游的NF-κB、 JNK、 Erk、 Akt。由此可見,這一組的信號是非常複雜的
  • 第三組則沒有辦法發出足夠的信號當作誘餌受體

觀察解果發現其中一個誘餌受體(Dcr3)是在肺癌與結腸癌之中被放大,讓這些癌細胞能夠躲過配體所誘發的細胞凋亡

多功能且包含整合炎症疾病與免疫反應

當這個配體與受體所組成的大家族能夠影響許多的生物程序,包含骨骼與皮膚成長,這些蛋白是被認定能夠幫助整合炎症疾病與免疫反應的。就如上述已通過認證的標靶藥物所證明的,炎症和自身免疫則是這些分子的關鍵。

若需要啟動很多的T細胞,那細胞必須收到共刺激信號後,才能透過抗原和T細胞受體來辨別它的標靶。共刺激信號是透過腫瘤壞死因子配體與受體的互相反應而產生的。

免疫反應須要多項互相作用來產生

當然,免疫反應中與許多細胞都有關係,例如T細胞、B細胞、樹突狀細胞、嗜中性粒細胞、巨噬細胞、上皮組織的薄壁細胞和基質細胞、以及成纖維細胞或是內皮細胞。配體通常是透過細胞表面來結合,提高了整體的複雜度。

兩個以上的細胞互動之後可以將腫瘤壞死因子超家族成員與配體和受體結合,開啟或是抑制配對後的成員。會如此複雜是因為有非常多種類的細胞在不同的配體與受體中產生互相作用進而變成所有東西參雜在一起。

家族成員有望成為腫瘤免疫的關鍵

將複雜度放置一旁,認識更多有關於這些蛋白的資訊能夠提供更專注於找出受體相關的信號,而目標是幫T細胞提供外源性的共刺激信號。

我們將會持續更新這個系列來探討這個超家族裡的個別成員,如CD137、OX40、以及GITR是如何在腫瘤免疫這個領域表現的。

Topics: Oncology