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免疫腫瘤研究之基因改造小鼠模型(Genetically Engineered Mouse Models, GEMM)

2017-08-15

因為腫瘤免疫研究的需求不斷成長,免疫活性模型的使用率也不斷升高。這些模型包含了同源模型以及基因改造小鼠模型

顯性癌基因或是腫瘤抑制基因造成的腫瘤成長

GEMM最早是在80年代所培養出的技術,也擔任了免疫療法評估中重要的一角。

第一個基因移轉小鼠的研發是在發現複製基因可以完整帶入老鼠基因繁衍後。最初顯性癌基因是透過GEMM來表達,但卻形成了自發性腫瘤。第一個基因移轉小鼠被命名為腫瘤鼠,能夠表現出乳腺特異性啟動子控制的特定V-HRas癌基因。

時間快轉到90年代初期,基因剔除的技術已經成熟,成功製作出GEMM,但因為缺乏腫瘤抑制基因而造成腫瘤成長。

這些年來,GEMM提供了許多癌症研究與轉譯腫瘤的知識,這篇部落格將探討GEMM最主要的優點和缺點,以及免疫腫瘤模型的使用方法。

自發性腫瘤模擬出人類首要的腫瘤成長

GEMM免疫治療評估中最常用的功能是這類老鼠有完整的免疫活性與健全的老鼠基質。另一個有用的功能是腫瘤成長的方式,是自發性而非植入老鼠體內的。

這代表著腫瘤成長的方式是將會與人類的腫瘤成長方式相似,同時也擁有類似免疫抑制與躲避免疫系統的監控。因此GEMM可以用來測試癌症發展的完整性以及評估刺激哪個部份的免疫系統可以得到最好的結果。

大量的模型彙集涵蓋許多的適應症

因為多年的研究成果,使GEMM成為一種能夠涵蓋許多的適應症,相較之下,較新的人源小鼠模型就沒有辦法。現今大量的GEMM彙集能夠涵蓋的適應症包含了:肺部、前列腺、乳房、結腸、胰臟。而同源模型雖說也有大量的彙集,但卻只能顯像出一定數量的細胞系。

適合生物機制研究

GEMM的主要使用是在觀察腫瘤成長以及使用的限制。腫瘤的自發性使得模型成為理想的生物機制研究對象,但卻沒辦法完整評估效能。每一隻老鼠的腫瘤成長速度都不同,沒辦法達到100%的外顯率,腫瘤成長的潛伏期也有可能特別長。

效能研究既複雜又昂貴

GEMM的效能測試非常複雜,每隻老鼠能夠使用的時間都不一樣,因此在預測治療時數方面會變得困難。一整群的老鼠需要花很長時間繁殖和研究,因此造成了複雜又昂貴的問題。相較之下同源模型就沒有這樣的問題。

但也不是所有的模型都有這樣的問題,有些還是能夠提供有效的效能測試。MMTV-PyVT老鼠則有:

  • 高外顯子
  • 只有五週的潛伏期

這都能讓模型在操作上變得簡單。這些模型能夠顯現80~90%轉移到肺部的情況,讓他在臨床研究階段變的非常實用。

只能用在類似老鼠的生物來評估

另一樣GEMM的缺點就是老鼠終究不是人類,也代表著一些人類限定的免疫療法將沒辦法在GEMM上做測試,除非有老鼠的直系同源能夠被拿來利用。老鼠的生物學與人類大不相同,尤其在免疫療法方面有許多不同之處。若要測試人類相關的藥物就必須用人源化模型才可以。

希望這篇文章能夠提供一個簡單的介紹與為什麼應該(或者不應該)使用GEMM來幫助你的模型。更多閱讀請參考:

  1. 腫瘤免疫的解說,包含GEMM與次世代模型的發展: Li et al Experimental animal modeling for immuno-oncology.
  2. 使用GEMM在腫瘤研究: Kersten et al Genetically engineered mouse models in oncology research and cancer medicine

Topics: Oncology