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OX40 激動劑: 加強癌症免疫療法

2017-08-29

根據我們近期關於腫瘤壞死因子超家族配體與受體的文章內容,這次我們將更深入的探討特定的家族成員對於腫瘤免疫的重要性。第一個要介紹的就是OX40受體與其搭配的OX40配體(OX40L)。

T細胞重要的標靶共同刺激功能

OX40是T細胞共同刺激因子的第一線,免疫刺激因素的作用就是提供增殖與擴增CD8殺手T細胞和CD4輔助T細胞。

當免疫檢查點療法屬於「放開煞車」,共同刺激因素則屬於「踩下油門」,兩種機制都需要一個強大的免疫系統反應。

腫瘤壞死因子超家族之受體與配體特性

OX40,也就是CD134、ACT45、TNFRSF4,都是50kD第一型跨膜糖蛋白。OX40的外N端部分則是191個氨基酸,包含了三個完整的以及一個稍短的半胱氨酸區域來呈現腫瘤壞死因子超家族,而細胞內區域則包含了36個氨基酸。

OX40L例如gp34、CD252、和TNFRF4是屬於34kD第二型跨膜糖蛋白,通常用三聚體與同源腫瘤壞死因子的方式來表達。因此,他的架構上是與其他腫瘤壞死因子超家族的分子相似的。

OX40 和 OX40L 基因群與其他家族成員

OX40的基因會在人類的1號染色體 (鼠類4號染色體)與其他腫瘤壞死因子超家族成員的分子聚集,其中包含了TNFR2、4-1BB、HVEM、CD30、GITR、以及DR3。OX40L基因則是在人類與鼠類的一號染色體上與FasL和GITRL聚集。

OX40 配體結合調整了T細胞的啟動機能與效能

OX40受體主要是透過CD8+T細胞、NK細胞、NKT細胞、或是中性粒細胞來表達,而OX40L是透過樹狀細胞、B細胞、巨噬細胞、以及炎症部位來表達。

OX40是一種無法透過初始T細胞來表達的共同刺激受體,因此他主要的功能是擔任次要共同刺激免疫檢查點分子。OX40L也無法透過抗原來替代細胞,但被啟動後就能夠看到它的功能。

將OX40結合其本身的配體能夠調整T細胞的啟動機制與效能。

在臨床前研究靶向OX40: 提升腫瘤生活率與免疫記憶反應

臨床前研究已經展現出抗OX40 mAbs與OX40L-Fc融合蛋白可以增加抗癌免疫與提升腫瘤存活率。OX40的抗癌免疫力需要CD8與CD4之T細胞擴展,因為已經有一部份的實驗鼠證實了免疫細胞是有記憶並能夠對抗相同腫瘤。

人類調控T細胞效果—細胞消耗與增殖

臨床前研究展現了OX40激動劑也許能夠透過消耗FoxP3+ 調節T細胞發揮抗癌活性,表現出大量的OX40。

在老鼠中,OX40是以組成的方式表達在調製T細胞,有別於人類,老鼠的外圍調製T細胞是很低的,但在人類的調製T細胞上OX40是很高的。

但是,其他調製T細胞有擴張的,表示了抗OX40可以將調製T細胞推至任何方向,而方向取決於刺激劑的含有物與細胞因子環境。

持續在臨床實驗和聯合治療中使用

近期單藥治療研究[NCT1644968]使用OX40激動劑(9B12,老鼠單克隆抗OX40抗體)在轉移性腫瘤病患上。研究結果是正面的,展現出化合物強大的生物活性,即使並沒有任何抗癌反應。三十位病患裡有十二位展現出至少治療了一項轉移性病變,而藥劑的的副作用並不大。

為了要增加抗OX40的效果,目前正有許多對不同的聯合療法的研究。

目前OX40的機動性單克隆抗體(MOXR0916、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6469、以及MEDI6383)正在接受評估,在臨床第一階段與第二階段以單藥治療或聯合治療,並使用免疫調節劑來觀察:

  • Durvalumab (anti-PD-L1 antibody) [NCT02221960]
  • Tremelimumab (anti-CLTA-4 antibody)/rituximab (anti-CD20 antibody) [NCT02205333]
  • utomilumab (anti-CD137 antibody) [NCT02315066]
  • atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)/bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) [NCT02410512] (8).

OX40聯合治療加強免疫療法功效

OX40共同刺激激動性抗體使用於其他抗癌的需求,例如免疫療法,有著光明的前途,幫助抑制腫瘤微環境與其他的癌症療法。

延伸閱讀:

  1. Linch SN et al. OX40 Agonists and Combination Immunotherapy: Putting the Pedal to the Metal. Front Oncol. 2015;5: 34.
  2. Jensen SM et al. Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Semin Oncol. 2010;37(5): 524-32.
  3. Gough MJ et al. Adjuvant therapy with agonistic antibodies to CD134 (OX40) increases local control after surgical or radiation therapy of cancer in mice. J Immunother. 2010;33(8): 798-809.
  4. Song A et al. Cooperation between CD4 and CD8 T cells for anti-tumor activity is enhanced by OX40 signals. Eur J Immunol. 2007;37(5): 1224-32.
  5. Ruby CE et al. Cutting Edge: OX40 agonists can drive regulatory T cell expansion if the cytokine milieu is right. J Immunol. 2009;183(8): 4853-7.
  6. Xiao X et al. New insights on OX40 in the control of T cell immunity and immune tolerance in vivo. J Immunol. 2012;188(2): 892-901.
  7. Curti BD et al. OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients. Cancer Res. 2013;73(24): 7189-7198.
  8. Aspeslagh S et al. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Eur J Cancer. 2016;52: 50-66.

Topics: Oncology