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人源性腫瘤動物模型如何加速藥物初期研發(Patient Derived Tumor Grafts, PDX)

2017-08-3

癌症研究與其藥物研發從化學治療,一直到近年的精準醫療,技術不斷的在進步。

已經有許多的基因突變和融合標靶藥物通過許可或是處於研發階段,但是這些標靶藥物通常因為後續突變而造成後天性的抵抗。舉例來說,胃腸道基質腫瘤因為KIT突變,所以對伊馬替尼有高度的敏感性。可是,伊馬替尼的治療卻會快速造成後天性抵抗,這也代表著新型藥劑需要想辦法克服這類的問題。

新型標靶藥物研發的困境—缺乏初期細胞株與模型

新型標靶藥物研發最大的困難是在臨床前複製基因型抵抗以及臨床的大規模突變模式。一個完整的藥物研發計畫若能有細胞株、初期傳統異種移殖、有著個人突變基因的人源性腫瘤動物模型都是對藥物研發計畫的幫助。

PDX能夠模擬病患疾病,若數據收集夠多的話便有機會找到晚期體內研究所需要的模型。但還缺乏能對應初期試管細胞培養系統。永生細胞株與其相關的異種移殖模型沒辦法一直提供同一範圍內的基因,或是和原疾病已經出現差異,最後都會造成研究的困難。

PDX 是提供初期藥物研發最佳的來源

克服這個問題的方法就是回到試管以及初期體內實驗。細胞株可以從PDX中保留住組織病理特徵與病患原始腫瘤的基因組合,在細胞篩檢時找出任何稀有的融合或突變,以及腫瘤細胞體標靶治療的反應和生化訊息。

這些細胞株是用PDX腫瘤小鼠的基質細胞耗盡來培養癌細胞,並保留初期路徑(<10)以避免變的與原疾病不同。前述可以透過高通量篩選來評估標靶藥物在體內研究前的效果。細胞株適合3D培養,也能模擬腫瘤的原生位置。

傳統的細胞株異種移殖通常包含化合物篩檢與藥效/藥物動學分析,通常會在完成體內研究後使用。PDX取出的細胞株可以被視為常用的異種移殖模型,並能夠提供初期藥物研發重要的基因資訊。

細胞株與異種移殖模型平台

當一個藥劑越接近臨床研究,則需要更多的預測數據。原始的PDX模型可以在重新使用,提供重要的數據來表達病患對研究設計的反應。

細胞株與異種移殖平台的使用是藥物研發的關鍵,但通常缺少試管實驗和預測臨床藥效之間的連結。

Topics: Oncology