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同源腫瘤小鼠模型之優缺點

2017-08-8

免疫療法為癌症病患提高了生存機率,但也為腫瘤藥物研究帶來了不少困擾,因為比起一般的化學療法或標靶藥物,評估免疫療法藥劑的方式更加困難的。研究員需要有完整免疫系統的臨床前模型 (或新型藥劑是能夠符合需求),因此同源模型又再次重回檯面上。

同源模型存在的時間比細胞源和人源性動物模型更久,從研發至今至少有五十年的歷史,有些是從基因改造小鼠模型(Genetically Engineered Mouse Model, GEMM)和自發性腫瘤模型中衍伸出來的。

無限增殖的小鼠癌症細胞株與同系繁殖的老鼠品系

同源模型是一種能無限增殖的同種異體小鼠癌症細胞株,再將它移植到同系繁殖的免疫活性老鼠品系中。若能將可辨識的宿主與細胞株對應,便代表著腫瘤排斥不存在,因此製作出幫助免疫療法評估的免疫活性模型。

同源模型曾經被大量使用,但腫瘤研究漸漸地往人體蛋白發展,人源性異種移殖這時候的出現成功變成腫瘤研究的主流模型。而免疫療法的崛起,也讓差點消失匿跡的免疫活性同源模型重回市面。

一個既便宜,又好用的模型

同源模型主要的功能包含了免疫活性,有著鼠類健全的免疫系統以及基質。另一個原因則是同源模型比起其他免疫活性模型(GEMM、人源化小鼠)更簡化、容易理解。

同源是最能夠展現異種移殖研究的免疫活性模型,也可以輕易地在任何的實驗室裡培養。這個模型有百分之百的外顯率,皮下注射可以和腫瘤成長同步,也可以模擬異種移殖的研究設計。讓研究員在極短的時間內(二至四周)得到測試結果,經濟又實惠。

使用同源:聯合治療法

同源模型在免疫療法評估中有一些重點使用方法,第一種就是聯合治療法,主要用的是檢查點抑制劑。同源模型可以依照需求來廣泛的使用,例如細胞株和腫瘤RNA定序、免疫分型、生物標記辨識,前述數據可以結合檢查點抑制劑(anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4)得到的體內效果基準成果。

整合上述所說的,這些數據提供的數據能夠幫助結合療法選擇適合的模型與劑量。

同源模型平台能夠快速審核免疫療法

同源模型平台可以透過大規模篩檢來快速審批免疫療法與結合方案。正常來說,試管篩檢便宜且能夠快速找到未來研究需要的細胞和模型。但若融入了複雜的免疫系統,篩檢較容易失敗,而換成體內研究又會太貴。這時候一個大規模、符合需求的同源平台,加上適當的載具,就可以提供一個快速又符合經濟成本的篩檢方法。

轉移性模型也適用於生物發光同源

最後原位生物發光同源也發展到了能夠用在轉移性模型上。這些模型可以提供這些功能:模擬及時的轉移性入侵、次要器官病變、疾病末期發展、以及評估治療轉移性疾病的新型藥劑。

同源模型種類的限制

所有模型都有缺點,即使像是同源這樣好用的模型也有它的限制。

第一點是細胞株使用的數量。即使一個同源模型平台有超過三十種以上的模型,還是遠遠少於像是人源性異種移殖模型能提供的數量。在特定的癌症種類(以肺癌來說) 的表現也是不足的,也不是所有模型種類都有提供。

只適用小鼠生物學

另一項同源模型好用的原因同時也是它的缺點,因為免疫系統也只屬於那隻實驗鼠(包含生物學和基質)。因此老鼠免疫系統的反應是否能直接應用在人類免疫系統上則成為了一大難題。

同源的研究成果不斷的在產生變化

最後,即使這模型相對的穩定,每次研究成果都不一定有一樣的結果。差異性的原因尚待釐清,有可能是因為小鼠的微生物群、地域性、飼養方式、或是餵食的方式而造成,也評估這些會如何影響檢查點抑制劑的反應。

若想了解更多同源模型與他們適用於什麼樣子的腫瘤免疫模型,請看這裡。

Topics: Oncology