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CD137: T細胞共同刺激中的標靶

2017-09-12

根據OX40的文章,我們的腫瘤壞死因子超家族研究將延伸探討至CD137,T細胞共同刺激的另外一個重要的標靶。

CD137刺激免疫系統來對抗癌細胞

相較檢查點抑制劑使用的模式(阻擋配體/受體互動),腫瘤免疫的研究中還有免疫調節標靶:共同刺激標靶。

對於富有產生力的T細胞來說,細胞必須能夠透過抗原與同源T細胞受體來辨認自己的標靶,同時T細胞必須接收到共同刺激信號才行。這些信號是透過共同刺激配體與受體而產生,像是CD137與他的配體—CD137L

引此,當檢查點抑制劑的目的是阻擋癌細胞用來躲避免疫系統的抑制信號,共同刺激標靶藥物機制則被設計用來刺激免疫系統,對抗癌細胞。

CD137可以做為T細胞活化的替代指標

CD137(TNFSFR9)原本被認為是一種分子促成的活性老鼠或人類CD4+與CD8+T細胞,並在不被發現的情況由非活性T細胞來表達。他也能透過自然殺手細胞與樹突細胞中找到。受體結合後會造成T細胞增殖與產生IL-2以及細胞凋亡。

做為CD137抗原的強力支援,T細胞可以透過血液來表達CD137,也能夠用來展現抗源的特異性,包含腫瘤抗源(1,2)。因此CD137可以做為活化T細胞的替代指標。

細胞表達CD137強大的作用細胞

CD137對抗源活性作用T細胞還有許多的重要性,例如利用CD137來選擇要消耗的T細胞,有效的控制GVHD的同種異體T細胞。

將這些觀察整合後,證實了CD137是一種強大的作用細胞,例如那些需要免疫控制癌症以及自身免疫性疾病裡不被需要的。若是前者發生,CD137是一種適合腫瘤免疫研究選項。

CD137激動劑臨床實驗與綜合療法

上述討論證實了CD137激動劑抗體的使用方法並再許多地方都有詳細的解說(4-6)。目前有兩種抗體症正在進行臨床實驗:

有趣的是,有許多的案例指出urelumab造成了負面的影響,包含了肝中毒與疲勞。而utomilumab則沒有證據指出劑量限制毒性(5,7)。Urelumab的肝中毒通常是在使用了抗CD137抗體(8)的老鼠模型中。

缺乏理解不同負面影響之情況

目前還無法完全理解為什麼urelumab和utomilumab會有不同,但就觀察來說,臨床實驗與負面影響的發現息息相關。例如Urelumab在效果方面是否比utomilumab好上許多,研究員還是無法捉摸清楚。

許多CD137激動劑與檢查點抑制劑的聯合療法在臨床研究中表現有如預期,請持續關注ClinicalTrials.gov來獲得更多資訊。

更多CD137的使用:嵌合抗原受體重組T細胞療法(CAR-T Therapy)

CD137有其他的方式用來做為標靶。抗CD137被用來測試TIL回輸用的臨床體外刺激物,也被用來促使T細胞耗竭的發生(9)。CAR-T療法目前也正在尋找如何與CD137在第二與第三世代的藥劑結合(10)。

當我們正在觀察urelumab與utomilumab的臨床實驗發展,不管是做為個別藥劑還是許多聯合實驗中使用,我們很期待未來CD137能夠發展到何種程度。

參考文章

  1. Ye at al. CD137 accurately identifies and enriches for naturally occurring tumor-reactive T cells in tumor. Clin Cancer Res 2014;20(1):44-45.
  2. Wolfl et al. Activation-induced expression of CD137 permits detection, isolation, and expansion of the full repertoire of CD8+ T cells responding to antigen without requiring knowledge of epitope specificities. Blood 2007;110(1): 201-210.
  3. Lee et al. Depletion of alloreactive T-cells by anti-CD137-saporin immunotoxin. Cell Transplant 2015;24(6): 1167-1181.
  4. Yonezawa et al. Boosting cancer immunotherapy with anti-CD137 antibody therapy. Clin Cancer Res 2015;21(14): 3113-3120.
  5. Chester et al. 4-1BB agonism: adding the accelerator to cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 2016;65(10): 1243-1248.
  6. Sanchez-Paulete et al. Deciphering CD137 (4-1BB) signaling in T-cell costimulation for translation into successful cancer immunotherapy. Eur J Immunol 2016;46(3): 513-522.
  7. Segal et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonist anti-CD137 monoclonal antibody. Clin Cancer Res 2017;23(8): 1929-1936.
  8. Dubrot et al. Treatment with anti-CD137 mAbs causes intense accumulations of liver T cells without selective antitumor immunotherapeutic effects in this organ. Cancer Immunol Immunother 2010;59(8): 1223-1233.
  9. Long et al. 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors. Nat Med 2015;21(6): 581-590.
  10. Smith et al. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for malignant cancers: Summary and perspective. Journal of Cellular Immunotherapy 2016;2(2): 59-68.

Topics: Oncology