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肺癌表皮生長因子受體(EGFR)突變治療

2017-09-5

全球每一年有將近140,000人(光美國就有15,000人)被整診斷出表皮生長因子(EGFR)陽性的非小細胞肺癌。EGFR陽性的癌症因為基因的改變,造成了EGFR蛋白質過量,也促使癌細胞的成長。

不同的突變有不同的治療方法,而這篇文章將探討較普遍的、有抗性的、典型的突變。

藥物標靶EGFR突變會造成非小細胞肺癌惡化

EGFR突變通常都是在非小細胞肺癌的病例中發現 (大約15%的案例來自於非小細胞肺癌)。EGFR基因改變的範圍包括了:

  • 典型的 exon 19 in-frame deletion (45%)
  • Exon 21 L858R (40%)
  • Exon 20 T790M “gatekeeper” 突變
  • 非典型exon 18 G719X (3%) 與 exon 20 insertions (5–10%)1.

以上皆是EGFR的基因改變對於藥物靶向非小細胞肺癌的重要性。

酪胺酸激酶抑制劑能夠有效治療典型EGFR突變病患

典型EGFR突變的非小細胞肺癌病患通常對特定的EGFR酪胺酸激酶抑制劑有極高的反應。EGFR標靶治療距離初次登場已經有將近15年的歷史,幫助了無數的病患延長他們的生命。

第一代的EGFR酪胺酸激酶抑制劑「吉非替尼」、「厄洛替尼」、「埃克替尼」的設計是為了反向融合三磷酸腺苷,來阻擋EGFR造成的下游信號,抑制不受控制和突變的EGFR。

儘管如此,第一代的酪胺酸激酶抑制劑更適合用來結合突變的EGFR,確保反應夠強。

酪胺酸激酶抑制劑產生的抗性降低了生存率

EGFR Mutations in Lung Cancer and Their Effect on Drug Response
From
Sharma et al. Nat Rev Cancer 2007;7(3): 169-181.

第一代的酪胺酸激酶抑制劑常使用在非小細胞肺癌的EGFR突變。

比起化療用來做為第一線治療非小細胞肺癌的EGFR突變,第一代EGFR酪胺酸激酶抑制劑明顯的增加了回應率(response rate, RR)以及無惡化存活時間(progression-free survival, PFS)。

但是,整體生存率(overall survival, OS)並沒有因為病患的EGFR T790M抗性突變而提升。

更強大的第二代EGFR酪胺酸激酶抑制劑

相較於初代,第二代或第三代的EGFR酪胺酸脢抑制劑有更強大的抑制能力,能夠克服EGFR T790M。

第二代EGFR酪胺酸激酶抑制劑是一種無法反轉的抑制劑並能與EGFR激酶主體融合,也能夠抑制其他EGFR家族的成員。

第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑克服了T790M突變的「守門員」(Gatekeeper),但抗性依然存在

第三代酪胺酸激酶抑制劑對於EGFR突變與T790抗性突變有很好的效果,對於不受控制的EGFR則是有限的效果。

儘管這個最終世代的酪胺酸激酶抑制劑有著不錯的前景,抗性與C797X的突變則被診斷為主要的機制。

單克隆抗體也能夠標靶典型EGFR突變

爾必得舒,一種能夠與EGFR外細胞互動的單克隆抗體,有著利用典型的EGFR突變來抗非小細胞肺癌出色的能力,能夠阻擋二聚化與配體的融合。

如何治療非典型的EGFR突變病患?

這些對抗非典型EGFR突變的藥效還是非常不明確。

Exon 20的殖入在非典型EGFR突變中很常見,位於接近C-螺旋主體與N葉。這些突變主要來在於酪胺酸激酶抑制劑產生的抗體,這個抗性到現在還是不能夠完全被解讀。

未來臨床前模型需要完全了解與克服抗性機制

至今臨床前模型的非典型基因病患(不管是人源性腫瘤動物模型還是基因編輯老鼠模型)數量不足,造成在研究使用Exon20的療法上的障礙。目前許多對酪胺酸激酶抑制劑的Exon20突變反應數據都是從試管實驗來製作出替代細胞膜型,也只有少數獨特的PDX模型可以提供使用。

當許多非小細胞肺癌的從頭(de novo)機制與後天性抵抗還未被發現,臨床與臨床前預測模型皆被要求需要能夠理解前述性質,也需要用來評估新的藥劑與聯合治療來克服抗性,幫助病患找到最適合他們的治療方法。

延伸閱讀:

  1. Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol 2012;13:e23–31.
  2. Yang M, Shan B, Li Q, et al. Overcoming erlotinib resistance with tailored treatment regimen in patient-derived xenografts from naïve Asian NSCLC patients. Int J Cancer 2013;132:E74–84.
  3. Brand TM, Iida M, Wheeler DL. Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab. Cancer Biol Ther 2011;11:777–92.
  4. Yasuda H, Park E, Yun CH, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med 2013;5:216ra177.
  5. Yang M, Xu X, Cai J, et al. NSCLC harboring EGFR exon-20 insertions after the regulatory C-helix of kinase domain responds poorly to known EGFR inhibitors. Int J Cancer 2016 Jul 1;139(1):171-6.

Topics: Oncology