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使用穩定/暫時性人源腫瘤免疫模型的最佳時機

2017-09-7

當免疫療法持續在腫瘤研究中扮演重要的腳色,更多的臨床前研究有免疫活性模型的需求。老鼠免疫系統的同源模型(相關文章請看這裡) 漸漸地變成腫瘤免疫主要的研究工具,但當人類特定的療法需要受到評估時,就需要用到人源性模型。

人源性模型主要有兩種選擇:穩定的人源性老鼠或是暫時性的部分重組模型。這篇文章將探討這兩種模型以及什麼樣的研究可以使用牠們。

人源性老鼠模型發呈現出人類各方面的免疫功能

有許多的人源性老鼠模型可以用來做免疫療法評估,能將人類CD34+造血幹細胞植入到像是免Taconic的NOG與The Jackson Laboratory的NSG™等免疫缺陷鼠中。

這些模型能夠展現出強大的人類T細胞生產力,能夠涵蓋人類T細胞的組合,包括了CD4+輔助細胞、CD8+細胞毒性T淋巴細胞、以及調節T細胞。另外,也能夠呈現B細胞以及低階的自然殺手細胞和巨噬細胞。

目前還有次世代模型能夠協助免疫細胞的發展,包含加強後的自然殺手細胞與骨髓系統表達。

加入了異種移殖的完整人類運作機制

這些模型之後可以植入人類腫瘤來提供一個完整的人源化系統,其中包含了:完整人類標靶、基質、淋巴細胞的反應、以及人類免疫系統的反應。這也代表著人類特定的療法將能夠被評估。

這類型的模型最主要是與人源性腫瘤動物模型一起使用,提供精準的臨床實驗數據。

人源性腫瘤動物模型—準確預測免疫療法效果評估

PDX是透過病患腫瘤細胞植入老鼠體內後所產生,並從來沒有在試管內成長或是改造的。他們比傳統的異種移殖更能詮釋出直系腫瘤的異質性與特性,因此被譽為最能夠精準預測數據的臨床前腫瘤模型。

PDX涵蓋了許多臨床的腫瘤資料,也能夠用人源老鼠來做大規模的研究,或是人類特定免疫療法的反應。有反應者與未反應者的數據可以用來作為之後臨床實驗所需要的分類基準,增加臨床實驗的成功率。

缺點:複雜的模型,昂貴的研究

所有模型都有缺點,當然也包括了人源老鼠模型。因為捐獻者有限,所以沒辦法涵蓋所有人的特性,免疫系統無法完整重現,甚至有些免疫細胞也無法完全運作。

相較於同源模型,人源化老鼠模型在使用上更複雜、費用昂貴,造成研究方面時有困難。但人類特定療法評估還是需要用人源化老鼠模型才能做到。

因此暫時性的人源化老鼠模型就出現了,因為他們擁有更簡單的人源化系統,降低花費以及複雜性。

暫時性人源化老鼠模型—最直接的人源化模型

暫時性人源化老鼠模型的製造非常簡單,是外周血單個核細胞(Peripheral Blood Mononucleated Cell, PBMC)與傳統細胞株腫瘤異種移殖動物模型結合,不管是以混和性或是依序性的方式植入到免疫缺陷鼠當中。

目前已經可以達到部分重組的免疫系統,同時提供一個快速、簡單,但是強大的模型來測試免疫療法,非常適合以下:

  • 研究時數短,需要用比完整的人源化老鼠模型更快的速度完成。
  • 腫瘤免疫藥劑的高通量評估
  • 完整研究前的初始藥劑選擇或是分類

這些模型涵蓋了許多不同的癌症類型,有實體腫瘤以及血癌,簡易的人源化模型提供多種選擇。

當心移植物對抗宿主疾病

與完整人源化模型相比,暫時性模型當然有著他的缺點。主要的原因是若用成熟的免疫細胞,會造成移植物對抗宿主疾病(Graft Versus Host Disease, GvHD)。這代表著能夠研究治療的時間是有限的,有時候最短從10天到3周不等,在這之中做藥效研究。

當這兩種模型都有他們的優缺點,他們有望能夠提供研究員與人類相關的腫瘤免疫研究所需要的資訊。

Topics: Oncology