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2017急性骨隨性白血病治療前三名

2017-10-19

急性骨髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是藥物開發主要的對象,但過去幾十年卻只有少數的藥物通過認證。雖然說花了不少精力在研究急性骨髓性白血病,並加強對患者的治療,但對新診斷出的AML亞型的標準治療方法已經40年沒變了。

直到2017年,新的標靶藥物的上市後,急性骨髓性白血病的治療才開啟了新的章節。這篇文章將會探討今年AML藥物的開發,以及未來的發展性。

第一個FLT-3突變的急性骨髓性白血病標靶治療

在今年四月時,諾華公司的Rydapt®(midostaurin)取得美國食品藥物管理局的認證,也是目前唯一能夠標靶FLT-3突變AML的藥物,近期也在歐盟通過認證。

FLT3是一種細胞表面受體,並在不同的血癌中扮演著重要腳色。FLT3突變在美國三分之一的AML病患中發現,造成疾病發展更快速,更高的復發率,以及比其他形式的AML更低的存活率。

Rydapt是一個多重標靶蛋白激酶抑制劑,專門用來對付FLT3,也變成了AML亞型病患一個新型標靶治療選項。臨床實驗的數據證實了使用Rydapt與化療能夠有效幫助FLT3+的病患,比起只用化療的病患少了23%死亡率。

Gemtuzumab Ozogamicin 重回市場

另一項通過的藥物過去曾經被一度下市,也就是輝瑞藥廠的Mylotarg®,一種標靶CD33的抗體藥物,而AML病患的成髓細胞抗原表達可以達到90%。

當初於2000至2010年上市,Mylotarg是一種高劑量藥劑,使用在60年後復發的CD33陽性AML病患,或是不適合細胞毒性化療的病患。這個藥劑於2010年在美國下市,原因是毒性相關問題以及無法證明臨床的效果。

現在這個藥物以較低劑量的方式重回市面,治療CD33陽性AML病患,也是第一個能夠用在2歲以上的兒童的治療。在2017年通過時,有許多新的臨床數據證實了Mylotarg與化療的結合相較於適當的照護來說,更能夠增加整體生存率。

第一個通過認證的IDH2突變抑制劑

今年也發展出了另一種對AML亞型的病患有效的治療。研究發現,有12%的AML病患有IDH2突變,阻擋了血球的發展,製造出過多的未成熟血球。

新通過的標靶IDH2抑制劑(Idhifa®、Celegene/Agois)是專門用來治療IDH2突變造成的復發或是治療困難的AML病患。AML是一種在復發的情況下難以治療的疾病,而這個藥劑將提供病患一個全新的治療選擇。

有潛力的新標靶—IDH1、BCL-2、以及克服抵抗

隨著這些標靶藥劑通過驗證,現在還有許多政在臨床階段發展的藥劑標靶相同或是新的突變。Kadia與其他研究員提供了一個完整的未來AML藥物的上市名單,而其中有幾項比較特殊的藥劑將在以下探討。

IDH1抑制劑有望追隨IDH2的腳步

Agios藥廠有一個完整的IDH計畫正在進行中,並在Idhifa通過認證之後,Ivosidenbi將隨後進入到臨床實驗階段中,成為第一個可以口服的IDH1蛋白突變抑制劑。目前有許多的AML臨床實驗都有涵蓋成人與小兒科的診斷和復發疾病,Agios也希望能夠複製出他們過去在IDH2的成功。

BCL-2與IDH2突變有合成致死的可能

另外一種AML的治療方法包含了啟動細胞凋亡的內源途徑(Intrinsic pathway)或是線粒體途徑(Mitochondrial pathway),一種透過BCL-2蛋白家族管控的方式。因此研究開始靶向這個蛋白家族,進而研究出了Ventoclax,一種仿BH3與BCL-2小分子抑制劑。

在臨床實驗測試這個藥劑的時候,發現IDH突變的病患通常有抗白血病的活性反應,代表著BCL-2有機會成為IDH2突變AML的合成致命因子,使AML突變成為生物標記及臨床聯合療法的指標。

克服FLT3抑制劑的抵抗

即使第一個FLT3抑制劑才剛剛通過驗證,我們需要早一步設想到抵抗的問題。在治療過程中,常態性的抵抗出現是很常見的,而目前確定診斷為後天性抵抗。另外還有較新的抑制劑在研發,專門來對付FLT3-ITD以及FLT3-D835等點突變(Crenolanib)。有許多的臨床研究已經在對這個藥劑進行測試,包含了AML。

免疫療法研究持續進行中

癌症方面的免疫療法正在快速的通過驗證,包含對AML病患使用Gemtuzumab Ozogamicin。其他的抗體研究與AML的相比則有嚴重的延遲,造成在選擇適當的抗原有相當的難度。

Lichtenegger與其他研究員的報告整合了近期的研發以及其進度,共五種有潛力的AML免疫療法之概念:

  1. 結合抗體藥物如Gemtuzumab Ozogamicin
  2. 藉由抗體誘導T細胞辨識腫瘤細胞後加以破壞(T-cell recruiting antibody constructs)
  3. CAR-T療法
  4. 檢查點抑制劑
  5. 樹突細胞疫苗

另外也有提到未來還有哪些藥劑有機會成為對抗AML的新發現。

Topics: Oncology