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X染色體失活:關於狼瘡性別差異的新假設

2018-02-9

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tlr7, x chromosome inactivation, lupus, SLE, systemic lupus erythematosus, auto-immune, inflammation, drug target我們知道,狼瘡發生在女性身上的概率比男性高。多年來,研究者們做了很多研究試圖弄清其中的原因。最近發表在《科學免疫學》雜誌上的一項新研究提出了一個關於X染色體失活的新假說——通過Tlr7逃逸使X染色體失活。

狼瘡——一種主要影響女性的自身免疫性疾病

狼瘡是一種自身免疫性疾病,主要影響女性。最常見的狼瘡是系統性紅斑狼瘡(SLE),據統計,每1名男性受到影響的同時會有4至12名女性受到影響。過去的研究揭示了這種差異的可能因素:

  • 激素水準的差異:2004年的一項研究發現女性SLE發病率更高是因為男性和女性的性激素和促性腺激素釋放激素的代謝差異。
  • 男性比女性需要更多的狼瘡易感基因積累量才會發展為SLE
  • 這種差異可能由於女性年齡相關性B細胞發生率的增加所致,這解釋了女性自身免疫性疾病高發的原因。

目前已經研究了遺傳差異以及疾病易感性的遺傳基因,現在已經發現近100種遺傳變異與狼瘡有關。

新研究集中在性別差異上—— 探索兩個X染色體如何增加狼瘡的發病率

由圖盧茲大學發表在《科學免疫學》雜誌上的新資料著眼於X染色體和狼瘡之間的聯繫。 與女性一樣,患有Klinefelter綜合征的男性(XXY男性,帶有額外的X染色體)也會增加SLE的發病率。 這表明X染色體的量可能是該疾病的重要危險因素。

這項研究致力於研究X染色體上的Tlr7基因。Tlr7基因是誘導抗病毒免疫的關鍵,研究證明與SLE發展有關,因為Tlr7基因的過表達會誘發系統自身免疫。

Tlr7逃逸使X染色體失活

在有兩條X染色體的人體中,通過使一條染色體上的基因失活(稱為X染色體失活)來控制基因表達。 目前的研究假設,如果免疫細胞中的Tlr7基因逃避使X染色體失活,那麼表達增加可能導致SLE風險升高。

對健康女性的免疫細胞Tlr7等位基因表達的單細胞分析表明,在一些初級B淋巴細胞、單核細胞和漿細胞樣樹突狀細胞中,Tlr7確實在兩個X染色體上表達。 這也常見於Klinefelter綜合征患者。 進一步的分析表明,在一些細胞中,這兩個基因的複製也在製造Tlr7蛋白。

雖然之前的臨床前研究表明Tlr7是SLE的危險因素,但這是首次在原代人源細胞上進行實驗。 本文將繼續展示Tlr7雙等位性和過表達導致細胞變化,並增加B細胞的免疫球蛋白G類轉換,進而引發自身免疫問題的機制。

治療狼瘡的潛在新藥

狼瘡的演變、嚴重程度和治療反應因人而異,可能輕微也可能危及生命。 因此,研究者提出了新研究的重要作用——基於Tlr7的表達對患者進行分類,以更好地瞭解如何預測疾病進程。

該研究發現,可以將Tlr7作為SLE的新的藥物靶點。 通過藥物干預限制Tlr7的水準可以為治療疾病提供新的治療途徑,這比試圖抑制第二基因複製要容易的多。 目前已有多種針對TLR家族或輔助蛋白(包括寡核苷酸,小分子抑制劑和抗體)的狼瘡藥物正在研發中。

未來可能的研究——研究其他X染色體基因

雖然這項研究沒有揭示Tlr7逃逸沉默的機制,但表現出了能夠使X染色體失活的重要性,而其他基因(或相關基因網路)可能受到同樣的影響,這還需要在未來的SLE研究中進行全面評估。

Topics: Inflammation