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為什麼前列腺癌臨床前模型難以發展?

2018-08-31

progression of prostate cancer from initiation to metastatic, castration resistant disease, including genetic alterations and cellular processes

progression of prostate cancer from initiation to metastatic, castration resistant disease, including genetic alterations and cellular processes前列腺癌極難進行臨床前研究建模。為什麼前列腺癌建模具有挑戰性?研究人員如何才能得出臨床相關的結果?

前列腺癌發病機制較為複雜

前列腺癌自身的發病機理較為複雜,這是建模過程中的主要難點之一。前列腺癌是多階段進行性疾病,其多個演變階段具有不同的分子特徵、藥物反應和耐藥機制。

前列腺腫瘤的兩個階段

首先,前列腺癌主要分兩個階段:去勢敏感性與去勢 ,這兩個階段可以是轉移性,也可以是非轉移性。換句話說,評估一種藥劑可能需要多個模型。該疾病有兩個階段,因此愈加複雜。

在這個亞型中還有另一種廣泛的疾病:一些患者的前列腺特異抗原(PSA)升高導致病情惡化,另一些患者因為依賴雄激素導致轉移。因此,如果想開發一種激素靶向藥物並在對雄激素有依賴性的模型上進行測試,那麼需要許多特殊模型。

評估多個分子靶點

研究需要針對不同的臨床相關的分子特徵。在前列腺癌初發期,在TMPRSS2-ERG之間會發生PTEN基因失活和體基因融合等遺傳事件。隨著病情的進展,可以觀察到ERK/MAPK通路突變,在轉移過程中會出現EZH2過表達。

所有的特徵都要針對疾病建模,以便瞭解影響治療反應的機制。

多種耐藥機制

下面談一下晚期抗病機制。恩紮魯他胺和阿比特龍之類的新型激素藥劑的出現,為轉移性CRPC提供了新的治療方案。但是約有25%的患者對這些藥劑有耐藥性,而其他人可能逐漸形成耐藥性。

由於有多種抗病機理,這些藥劑具有某些獨特的抗病機理,而其它抗病機理則與病情進展有很大關聯。可用雄性激素受體依賴和獨立機理進行分離,這再次說明各組需要不同的治療方案,也需要不同的臨床前模型。

這也意味著綜合治療是一種治療發展方向,也可用於其它癌症治療方案。因此進一步增加了臨床前前列腺癌研究的複雜性。

目前臨床前前列腺癌模型

目前已有一些有效的異種移植腫瘤模型應用於前列腺癌研究。但是,儘管我們對前列腺癌有了新的認識,但靶向蛋白/通路、抗病機理及疾病異質性方便,現有前列腺癌模型還需提高多樣性。

多數前列腺癌相關研究用了以下3種前列腺癌細胞:PC-3、DU-145和LNCaP。在PubMed中,LNCaP曾在7,000多份出版物中被引用。

然而,這3種細胞株/模型都有自己的局限性:DU 145和PC-3不能解釋PSA,LNCaP有一個突變雄性激素受體(儘管功能尚未完全消退)。儘管這3種細胞株及其它前列腺癌細胞株在體外和驗證研究中具有良好的藥理特性,但生物學特性在體內研究中還很不足。

用於異種移植的細胞株不足

這些方法不能準確類比從局部到晚期疾病的臨床進展及一系列治療的抗病機理。前列腺癌較為複雜,部分原因是由於“傳統”細胞株異種移植物的固有性質。由於異種移植物多年來適應了培養皿的生長環境,因此從原發病中分離出來,與模型選擇關係不再那麼緊密。

何為患者源性異種移植物?

患者源性異種移植物(PDX),直接從患者腫瘤提取,從未在體外生長,被稱為更佳預測性臨床前選擇。患者源性異種移植物可以獲得更多患者異質性,並更好地反映臨床表型和基因型,為細胞株源性異種移植物提供一種替代方法。

然而,由於形成和惡化的問題,由前列腺癌形成的PDX比其它適用症狀更難對付。前列腺癌PDX的形成耗時費力,而且發病率低。

模型正在構建中,但是對於其它癌症來說,前列腺癌要少的多。

臨床前前列腺癌下一步研究什麼?

通過全面瞭解前列腺癌的複雜性,患者源性模型加之新技術(類器官)會繼續提供更多與患者相關的研究方式。隨著對前列腺癌的不斷瞭解,我們需要進一步開發這些模型,以便提供更多的資源,更好地治療人類的疑難雜症。

這能幫助研發更多治療前列腺癌的製劑,有望為患者提供更多治療方案。

Topics: Oncology