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使用血漿神經酰胺預測冠狀動脈疾病

2018-09-11

mechanisms of ceramide action across different organs including inhibition of insulin signaling and induction of steatosis

mechanisms of ceramide action across different organs including inhibition of insulin signaling and induction of steatosis在全球范围内,心血管疾病(CVD)是致人死亡的头号杀手,改进预后疾病指标成为当务之急。对于心血管疾病(CVD)及冠状动脉疾病的风险,神经酰胺是潜在的生物标志物吗?

何为神经酰胺?

神经酰胺是在所有细胞株中生成的复杂生物活性膜脂。神经酰胺在细胞膜内浓度较高,是构成鞘磷脂的脂类成分,鞘磷脂是脂质双层的主要脂类之一。

神经酰胺除了具有维持细胞结构的作用外,作为一种信号分子,还具有调控分化、细胞增殖、凋亡等多种作用。

神经酰胺作为心血管疾病(CVD)生物标志物的预后效用现在也逐渐浮出水面。

神经酰胺与胆固醇的相似之处

神经酰胺与胆固醇有许多相似之处。二者均有粘稠、多脂的特性,是构成基本细胞生存所必需的环境,在细胞膜中起着重要的骨架作用。神经酰胺和胆固醇都是复杂生物合成途径中的中间体,形成并积聚大量复杂脂类。

同胆固醇一样,神经酰胺在动脉粥样硬化病变中积聚,在斑块中大量存在。由于血浆神经酰胺现在可以通过质谱量化,神经酰胺与心血管死亡之间的关系可在稳定和不稳定的冠状动脉疾病(CAD)患者群体中检测。也可对原发性和继发性心肌梗死(MI)进行风险评估。

监控神经酰胺浓度和种类以便预测心血管事件

血液中神经酰胺浓度与预测不良心血管事件(如心肌梗死和中风)关系密切。在对冠状动脉疾病(CAD)患者的研究中,神经酰胺含有C16、C18和C24:1酰基链,这些能作为斑块不稳定性的独立预测值。这一预测值的准确度超出了包括低密度脂蛋白(LDL)胆固醇在内的传统风险指标。

神经酰胺由6种脂酰选择性神经酰胺合成酶合成而来,显而易见,每种神经酰胺都有特殊的生理功能。因此,对神经酰胺合成比率实施监控,可深入了解动脉粥样硬化事件的新陈代谢规律。

神经酰胺风险评分

在2016年,梅奥医学中心(Mayo Clinic) 为预测患者心血管不良事件而发起一项神经酰胺验血活动。医生开始用神经酰胺浓度作为预测风险评分,提高高风险患者中需要更积极采取治疗干预措施的人群的识别能力。

例如,如果患者胆固醇指标未达到传统他汀类药物治疗的要求,且神经酰胺风险评分提高,那么便需要更加积极主动地治疗。这包括在治疗方案中增加PCSK9抑制剂。

预测原发性和继发性事件的神经酰胺风险评分,可与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和CRP浓度综合评估。血浆神经酰胺的不同比率,是顽固性冠状动脉疾病(CAD)患者和急性冠状动脉综合征(ACS)患者心血管死亡的重要预测因子,超过了目前使用的脂类标记物。

2型糖尿病神经酰胺浓度

据报道,与对胰岛素敏感的正产人相比,肥胖和胰岛素抵抗病人骨骼肌中神经酰胺浓度明显升高,这令糖尿病研究人员产生了兴趣。因为胰岛素敏感度值范围很广,肌肉神经酰胺浓度与胰岛素敏感性之间相关性很强。

Haus等人报道称,神经酰胺亚种血浆浓度和成人(有和无2型糖尿病)钳夹源性胰岛素敏感性与血浆TNF-α浓度两者之间相关性很强

在NAFLD中神经酰胺的作用

神经酰胺表示在循环反馈回路中生成细胞因子,对促炎性细胞因子(如白细胞介素IL-1和IL-6)增强做出反应,这些因子存在于NASH中,与神经酰胺浓度增强关系密切

在肝脏中,神经酰胺与TNF-α相互作用,释放活性氧(ROS),导致细胞凋亡和肝脏炎症。同样,喂食高脂饲料的小鼠,随后出现脂肪变性,表明与肝细胞凋亡相关的长链神经酰胺(C16和C18)在肝脏中有所增加。

神经酰胺在NAFLD和脂毒性中的作用目前尚不十分清楚,仍需做进一步研究。

神经酰胺的未来

目前为确定血浆神经酰胺浓度升高是否能预测冠心病、死亡率或2型糖尿病而正在进行的前瞻性研究尚且不多。因此,血浆神经酰胺在临床终点方面的重要性尚不十分清楚。

迄今为止,在人体中还尚未有证据能够表明,在疗法上控制神经酰胺具有病理作用。在啮齿类动物中倒有一些证据表明,在新陈代谢病理学中,酶类推动的神经酰胺合成起着致因作用。我们还需要进一步研究,不同的血浆神经酰胺是否可作为人体新陈代谢病理学治疗和管理的有效治疗靶点。

除已知的主要生物标志物之外,在预测心血管疾病(CVD)或糖尿病风险方面,新的生物标志物很难能保持一致。例如,常见的炎症标志物(C-反应蛋白),其本身就是糖尿病预测指标,但是如果超出标准临床预测指标(如空腹血糖、三酰甘油、BMI和家族史),则不能取代对糖尿病做风险预测。

尽管如此,加强心血管风险预测的生物标志物正在研究之中,这令人鼓舞,因为不管心血管疾病(CVD)检测有任何进展,都能明显提高全球人类的寿命。

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