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第一个稳定、能够在同系列中移植的 M5急性骨随性白血病PDX模型

2017-10-3

过去在研发稳定的血癌人源性肿瘤动物模型皆有困难,市面上有的模型都属于精简与无法透过路径移植的模型。 因此每项研究只有一次的机会来找到反应的总量,并不适用于药效的研究。

近期的研究找出了第一个稳定且能够在同系列中移植的 M5急性骨随性白血病PDX小鼠,可以用来观察抗白血病药物活性中不同的反应,当然也包含了化疗以及新型的标靶药物。

确诊为 M5 急性骨随性白血病病患并有各项症状

这项研究是用 M5急性骨随性疾病亚型病患为基底,调查人源性肿瘤的发展情形。 病患骨髓细胞诊断为阳性典型白血病指针CD45、CD33、CD123、以及CD13,或是阴性非白血病指针CD19 与CD3。 排列/突变分析也同时确认了急性骨随性白血病常出现的症状,其中包含异质性的FLT3-TID,以及IDH2-R140QDNMT3A-R882H 、与 NPM1

从样本中分出来的单核细胞被植入到五个受过照射的 NOD/SCID小鼠,每周持续观察白血病细胞(CD45+),并在典型的急性骨随性白血病的五个月潜伏期后出现。

研发稳定且可移植的人源性肿瘤动物模型,重现病患疾病症状

P0 模型的白血病细胞能够因为同系关系而 100% 传递,并在重新移植的情况下有着 100% 的生存率,成功制作出强大且稳定的急性骨随白血病模型。

人源性肿瘤动物模型的流式细胞仪分析出病患的疾病指针 ((CD45+、CD33+、CD13+ 、 CD123+ 、 CD38+ 、 CD19– 、 CD34– 、 HLA-DR–) 以及基因型分型的 IDH2 R140Q 突变、 FLT3-ITD 、 DNMT3A R882H 、与 NPM1 。

这些研究的结果证实了急性骨随性白血病在表型与基因型小鼠的稳定性,也是第一个提供 FLT3-ITD 与 IDH2 突变的急性骨随性白血病模型。

模型发展强大,归功于 GM-CSF 与 IL-3 的自体分泌机制

GM-CSF 与 IL-3 是骨髓系统细胞成长和分裂中主要的两种细胞因子,同时也是特定急性骨随性白血病细胞成长的关键。 鼠类GM-CSF与IL-3无法辨认对应人类的受体,因此无法帮助人源性肿瘤动物模型的成长。

高含量的人源 GM-CSF 与 IL-3 皆在人源性肿瘤动物模型移植后的老鼠血液中。 而这些则是由白血病细胞产生,也代表着自体分泌机制对于模型成长有很大的影响。

化疗与标靶治疗效果研究

稳定的人源性肿瘤动物模型能够提供一个完美地帮助药效测试研究,并与现有的标准治疗来比较未来可能的标靶急性骨随性白血病疗法,目标是提供以下药物在临床实验中有效的信息:

急性骨髓性白血病的治疗方法停滞了好几年,只有在今年因为通过标靶 FLT3突变和IDH2突变的药剂稍有进展。 急性骨随性白血病也需要其他像是AC220的标靶药剂来加入治疗方法。

目前标准照护流程促使了暂时性缓解外周血液

AraC的治疗一开始效果还不错,治疗用的模型差一点就完全抑制外周血中的白血病与其他少范围的器官,疾病症状减少,以及延长生命。

但是,疗法最后被迫终止,因为外周血会在数日内不断的复发,包括临床症状甚至生存率。 也有持续性提供药物做测试,虽然能够缓解疾病但最后还是不能够阻止死亡发生。

FLT3 标靶药剂有机会成为解药

相较之下, AC220的治疗有着更好的结果。 这个药剂能够完全缓解与抑制外周血的白血病,也能够抑制骨头与脾脏至治疗后130天。 这代表着减少了症状以及寿命的延长。

在给予高剂量的治疗下,疾病症状也没有复发,并没有发生任何临床症状直到研究末期。 白血病没有在器官以及大体病理解剖中发现,有望成为新解药。

急性骨随性白血病疗法研究之经验证的 AC220 与 AML 人源性肿瘤动物模型

这项研究解析了前导性化学治疗的限制,在 M5 FLT3-ITD的人源性肿瘤动物模型中只有暂时性/不完全的缓解急性骨随性白血病。 这个疾病复发在某种程度上反应出了临床研究会发生的情况,也是为什么我们需要找到新的治疗方法。

这项研究也证明了 FLT3-ITD在这模型中维持急性骨随性白血病的重要性,扮演着促使癌基因的角色,以及未来AC220也有机会成为这类型突变的治疗方法。

Topics: Oncology